Se sabe que la
esquizofrenia tiene un fuerte componente familiar, y los individuos con antecedentes de esta enfermedad tienen hasta 10 veces más riesgo de padecerla. Sin embargo, todos los intentos por localizar los genes
gatillo que explicarían esta herencia de manera determinante han fracasado. Dos estudios publicados a la par esta semana en la revista
Nature apuntan cuál podría ser la causa de estos fracasos: más bien parece que la esquizofrenia es fruto de muchos pequeños errores en diferentes genes, en lugar de mutaciones muy
grandes en pocos genes.
Ha sido necesaria la participación de decenas de instituciones científicas de todo el mundo y descifrar durante años el genoma de 2.536 pacientes con esquizofrenia en comparación con sus padres y madres sanos y de otros individuos sin relación familiar con ellos (2.543 en total) para llegar a estas conclusiones.
Ambos trabajos, que presumen de ser los más amplios hasta la fecha en este terreno, llegan a la misma coclusión: la esquizofrenia parece ser el resultado de muchos pequeños errores en una serie de genes claves en el funcionamiento del cerebro. Concretamente, explican los autores, de pequeños cambios, denominados de un solo nucleótido, en los que algunas letras del genoma están fuera de su sitio, duplicadas o perdidas.
"A pesar del amplio tamaño de la muestra, ningún gen se demostró inequívocamente implicado", señala en una nota de prensa el doctor Shaun Purcel, pricipal autor de este estudio y director del Centro de Genómica Estadística del Monte Sinaí. "Este hallazgo da que pensar, porque sugiere que son muchos los genes implicados en esta enfermedad y es poco probable que dos pacientes con esquizofrenia compartan el mismo perfil genético".
Con la secuenciación del exoma (la parte del genoma que codifica proteínas) es posible detectar cambios de nucleótidos [las letras] que ocurren en solo una copia del gen. "Hasta ahora se había hecho en poblaciones de pacientes de autismo, epilepsia, trastorno bipolar y discapacidad intelectual pero este es el primer estudio que se ha hecho en una población tan grande de personas con esquizofrenia. Y se ha encontrado un gran porcentaje de mutaciones que afectan a la función o estructura de las proteínas", señala Esperanza Fernández, investigadora española que ha colaborado en este trabajo que ha sido liderado por cientificos del MIT y del Icahn school of Medicine del Hospital Monte Sinai de New York.
A pesar de que este descubrimiento puede añadir más complejidad a la comprensión de las bases genéticas de la esquizofrenia, otro de sus hallazgos ha permitido al menos acotar la zona de búsqueda. Porque -como coincidieron los dos estudios de manera independiente- la mayoría de esos errores se localiza en genes que comparten funciones parecidas en el cerebro y que participan en la conexión entre neuronas (las llamadas sinapsis).
"Se puede hablar de una carga poligénica que incrementa el riesgo de padecer la enfermedad, y que se debe primariamente a muchas mutaciones puntuales que ocurren en múltiples genes. Lo que también hemos encontrado es que hay una asociación importante entre esos genes mutados y su función. Específicamente hablamos de mutaciones que ocurren en unos 50 genes que tienen un rol muy importante en la actividad neuronal y en la regulación de la plasticidad sináptica, procesos responsables de la memoria y el aprendizaje", explica la investigadora española.
La esquizofrenia no es la única enfermedad con una base genética implicada en la regulación sináptica, esto se ha visto también en el autismo. "Últimamente se ha definido el término sinaptopatía para aquellas patologías que se deben a un mal funcionamiento de la sinapsis y que se deben a mutaciones en genes que codifican para proteínas con un rol importante en la sinapsis", señala Fernández.
Aproximadamente, el 1% de la población mundial tiene esquizofrenia, que se caracteriza por la aparición de alucinaciones visuales y auditivas, paranoias y otros síntomas que la medicación actual con antipsicóticos permite controlar bien en la mayoría de los pacientes.
De hecho, aunque los firmantes admiten que la complejidad genética que revelan sus trabajos puede ser un tanto descorazonadora, confían en que ayuden a diseñar futuros tratamientos más eficaces y personalizados. "Hemos visto un enriquecimiento de genes mutados que codifican canales de calcio, así como otros complejos de proteínas postsinápticas que tienen un rol importante en la actividad neuronal. Saber qué genes están mutados y, en este caso, cómo están conectados y la función que desempeñan como un todo, ayuda a entender qué partes y funciones de la sinapsis están afectadas", concluye la investigadora española.
http://www.elmundo.es/salud/2014/01/23/52e0162c268e3eca708b4580.html
